Lokalanästhetika

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Von Ingmar Finkenzeller (Klinik für Anästhesiologie der Universitätsmedizin Göttingen) entdeckt von Player FM und unserer Community - Das Urheberrecht hat der Herausgeber, nicht Player FM, und die Audiodaten werden direkt von ihren Servern gestreamt. Tippe auf Abonnieren um Updates in Player FM zu verfolgen oder füge die URL in andere Podcast Apps ein.
Das Schweigen der Natriumkanäle

chemischer Aufbau

  1. tertiäres Amin (liegt entwender protoniert oder deprotoniert (also basisch) vor und bildet damit das hydrophile Ende des Moleküls
  2. Zwischenkette mit Amid- oder Ester-Bindung (die Potenz ist von der Länge der Zwischenkette abhängig. (je länger desto stärker)
  3. Aromatischer Rest (legt die Lipophilie fest)

Mit den Veränderungen am Molekül können Proteinbindung, Lipophilie, Toxizität und analgetische Potenz "gesteuert" werden.

Viele Lokalanästhetika kommen als Stereoisomere vor. (L-Bupivacain vs. Bupivacain)

Die Lokalanästhetika liegen in Lösung teilweise ionisiert (also geladen) vor. Das ist wichtig. Nur die nicht ionisierte Form kann die Zellmembran passieren. Aber nur die ionisierte Form kann seine Wirkung intrazellulär entfalten.

Es kommt also auf ein geschicktes Säure-Basen-Gleichgewicht an.

Man kann jetzt die biochemischen Eigenschaften der LA vorhersagen wenn man ein paar pharmakologische Infos hat.

Und hier grüßt Henderson-Hasselbalch Sie geht auf Lawrence J. Henderson und Karl Albert Hasselbalch zurück. Henderson entwickelte seine nach ihm benannte Gleichung 1908. Hasselbalch konnte die Henderson-Gleichung experimentell beim menschlichen Blut bestätigen und schrieb die Gleichung 1916 um, um statt der Wasserstoffionenkonzentration den pH-Wert zu berechnen. Fälschlicherweise wird die Gleichung, oft auch in Fachliteratur, als Henderson-Hasselbach-Gleichung bezeichnet.

ph-Definition zu Erinnerung:

Der pH-Wert (Abkürzung für Potential des Wasserstoffs, potentia Hydrogenii) ist ein Maß für den sauren oder basischen Charakter einer wässrigen Lösung. Er ist die Gegenzahl des dekadischen Logarithmus (Zehnerlogarithmus) der Wasserstoffionen-Aktivität und eine Größe der Dimension Zahl.

Eine verdünnte wässrige Lösung mit einem pH-Wert von weniger als 7 nennt man sauer, mit einem pH-Wert gleich 7 neutral und mit einem pH-Wert von mehr als 7 basisch bzw. alkalisch.

pKa=pH-log LA/LAH+

pKs: ph-Wert, bei dem die Substanz zu gleichen Teilen in ionisierter und nicht ionisierter Form vorliegt (50:50)

die pks-Werte der LA rangieren zwischen 7,7 und 9,1

damit liegen bei physilogischen Bedingungen mehr ionisierte (also hydorphile) als nicht ionisierte (also lipophile) Verbindungen vor.

je näher der pKs am pH liegt desto besser ist die Diffusion durch die Basalmembran

→ und desto schnellerer Wirkeintritt

Wirkungsweise

Wirkort

  1. Membranpassage
  2. Natriumkanlblockade

intrazellulär wird der schnelle spannungsabhängige NA-Kanal blockiert indem sich das Medikament IN den den Kanal setzt (jenseits der Basalmembran…)

Der schnelle spannungsäbhängige NA-Kanal ist der wichtigste Kanal in der Erzeugung eines Depolarisationspotentials beim Aktionspotential. Es kommt durch die Blockade also zu keinem Aktionspotential. Zur Erinnerung: Er transportiert Natrium IN die Zelle rein

Er besteht aus 2 zwei oder mehr Untereinheiten (eine alpha und mindestens einer beta-Unterheinheit)

alpha ist der Kern des Kanals und Beta die Verankerung in der Membran

mittelerweils sind 10 unterschiedliche alpha unterheinheitn bekannt. jede Alpha-Untereinheiti besteht selbst aus 4 Domänen. Jede dieser Domänen setzt sich aus sechs transmembranösen unterheiten zusammen. Wow…

Die Kanäle können offen, geschlossen oder inaktiv (kann nicht durch Depolarisation geöffenet werden, vgl. Refraktärzeit) sein

Pharmakokinetik

LADME

Liberation

  • direkte Injektion an den Wirkort ist das häufigste
  • intrathekal/peridural
  • für Lidocain gibt es auch i.v.-Zubereitungen als Antiarrythmikum
    • off-Label-Use zur i.v.-Analgesie
  • topisch
    • inhalativ
    • EMLA
    • Sprays
    • Tabletten

Absorption

  • abhängig von der Durchblutung
  • abhängig von den physikochemischen Eigenschaften
  • Absorption aus dem perineuralen Gewebe oder dem Intrathekalraum ist schwer (oder gar nicht) vorhersagbar, weil die Substanzen die lokale Durchblutung mit beeinflussen
  • manchmal werden LA mit Vaskonstriktoren kombiniert um eine zu rasche Umverteilung zu verhindern (CAVE bei Endarterien)
  • Fähigkeit zur Passage von Membranen ( Lipophilie, Hydrophyile oder Amphiphile wie z.B. Lokalanästhetika)

Distribution

  • "kugelförmige Ausbreitung" nach Injektion ins Umgebungsgewebe
  • Aminoamid-LA
    • Verteilungskinetik am ehesten ein 3-Kompartiment-Modell (lokal→ intravasal nach gut gut durchblutenen Geweben → weniger durchblutete Gewebe (Muskulatur/GI) → Fett
    • Verteilungsvolumen größer als das Gesamtkörperwasser
    • Verteilungskoeffizientz K = c(Pharmakon in organischem Lösungsmittel = alk / Aceton ,…) / c(Pharmakon in Wasser)
    • Verteilungsvolumen (V in L/kg) = M(Menge des Pharmakons) / c (Plasmakonzentration des Pharmakons)
    • Plasmaproteinbindung. binden an alpha 1 -glykoprotein (ein akut phase protein), → erhebliche unterschiedliche spiegel davon. intra- und interindividuelgroße schwankungen -
      • weiterhin durch PH und Temperatur bestimmt
        • eine hohe Plasmaproteinbindungsrate wird mit einer hohen LA-Potenz gleichgesetzt.

Metabolisierung

  • Aminoamid-LA:
    • hauptsächlich hepatisch metabolisiert
    • 5% unverändert renal ausgeschieden
    • wenn man den Urins ansäuert kann die renale Ausscheidung auf bis zu 20% gesteigert werden
  • Aminoester:
    • werden durch Plasmaesterasen abgebaut
      • wahrscheinlich Cholinesterasen
        • CAVE bei Neugeborenen, die ja normalerweise eine verminderte Plasmacholinersteraseaktivität haben
    • deswegen ist die Plasmahalbwertszeit unter 60 Sekunden

Exkretion

  • Aminoester: wegen der schnellen Metabolisierung sind systemische Intoxikationen selten

Wirkung:

Der molekulare Wirkmechanismus beruht in erster Linie auf einer reversible Blockade spannungsgesteuerter Na+-Kanäle

Ausfall der Nervenfasern

in der Reihenfolge gemäß ihrem Myelinisierungsgrad und Durchmesser

dünn und unmyelinisiert schneller als dick und myelinreich

a-alpha (motorik) - a-beta (taktile sensibilität) - a-delta (Propriozeption) - a-gamma (Wärme und Schmerz) - b (viszeraler Schmerz)- c (viszeraler Schmerz)

1944 Nobelpreis für Erlanger und Gasser

daraus folgt die typsiche Sequenz:

Vasomotorik (Sympathikolyse) > Schmerz > Kälte > Wärme > Berührung > Druck > Motorik

Nebenwirkungen

systemische-toxische Zwischenfälle bei PDA 1,17-12/100.000 und bei peripheren Blockaden 150-200/100.000

Gesamtletalitäte 0,023/100.000

Probleme gibt es vor allem wenn das LA nach intravasal gelangt und hohe Plasmakonzetrationen entstehen

ZNS:

Zentralnervöse Intoxikation führt zu Atemdepression und damit respiratorischer Insuffizienz. Das wiederum bedingt eine Azidose…und jetzt haben wir den Salat…

Durch die Azidose wird der zerebrale Blutfluss hoch reguliert und die Bindungskapazität der Plasmaproteine sinkt. Damit können immer mehr ungebundene Moleküle in das jetzt besonders gut durchblutete Hirn gelangen.

Durch den intrazellulären pH-Abfall werden die LA jetzt dummerweise auch noch großzügig intrazellulär protonieriert, so dass sie in ihrer aktiven Form voliegen und mit den entsprechenden Na-Kanälen interagieren, aber nicht mehr nach extrazellulär wandern können (Ionen-Falle)

hier haben wir es mit einem klassichen Teufelskreis zu tun.

periphere Nervenläsionen sind meistens Ödeme durch eine gesörte Blut-Nervenschranke.

4%iges Lidocain degeneriert 25% der Axone im N. ischiadicus von Ratten…

Es gibt Transiente neurologische Symptome (TNS) nach Spinalanästhsien

Rückenschmerzen mit Ausstrahlung nach Gluteal für einige Tage!

Cauda-Equina Syndom:

meist nach Abklingne der Blockade

schlaffe Parese bis Plegie der Beine

"Reithosen" Parästhesien

Blasen- und Mastdarmstörungen

Inzidenz 0,02%

Ursache ist wahrscheinlich eine lokal zu hohe Konzentration

Kardiovaskulär

direkte Effekte durchm Reizleitungsblockade

und indirekte Effekte durch ZNS-vermittelte Effekte

Herz

  • Kardiodepressiv
    • negativ ino-, dromo-, chronotrop durch Blockade der Na-Kanäle und damit die Verhinderung der Depolarisation (Aktionspotential ist kürzer, die Refraktärphase aber genauso lang)
    • es werden auch L-Typ- Calziumkanäle gehemmt → verminderte Kraftentwicklung des Myocards.
    • und schließlich greifen die LA auch noch in den mitochondrialen Energiestoffwechesl ein
    • AV-Block III → Ventrikuläre ExtrasystolieAsystolie

Kreislauf

  • Vasodilatation (in Art Zugang spritzen :) )
    • Hypotonie
    • Schock mit Kreislaufstillstand

Etidocain und razemisches Bupivacain scheinen am gefährlichsten für das Kreislaufsystem zu sein.

Ropivacain und Levobupivacain am günstigsten

Ion-Trapping

Trapping-Effekte treten auf, wenn Wirkstoffe eine Lipidmembran durchqueren und in einen Bereich mit einem deutlich anderen pH-Wert eintreten, als sie ihn zuvor hatten. Durch die pH-Änderung kann das Medikament plötzlich stärker ionisiert und damit weniger lipophil werden. Unfähig, die Membran in die entgegengesetzte Richtung zu durchqueren, werden ionisierte Medikamentenmoleküle in dieser ionisierenden Lösung konzentriert, ein Phänomen, das als "Ion-Trapping" bekannt ist.

Auch die saure Umgebung von Abszessen kann die Polarität von Lokalanästhetika beeinträchtigen, so dass sie weniger lipidlöslich und damit weniger wirksam sind.

Lidocain als Antiarrhythmikum

Barizität durch Zugabe von Glucose steuerbar

Zu guterLAst jetzt von was zur Intoxikation :)

LAST, "local anesthetic systemic toxicity"

Tips für eine LA intox:

Neben Konzentrationsstörungen, Schwindel, Ohrgeräuschen („Klingeln in den Ohren“), Tinnitus, Doppelbildern, verwaschener Sprache und Verwirrung kann es auch zu perioraler Taubheit und metallischen Geschmacksempfindungen kommen, was auf der Beeinträchtigung von Hirnnerven und Hirnnervenfunktionen durch Lokalanästhetika beruht. Was tun bei Intox:

  • Zufuhr stoppen
  • Oxygenierung sicher stellen
  • Hyperventilieren lassen → AZIDOSE vermeiden
  • Lidpidemulision und Hilfe holen
  • Ggf. Antikonvulsive Therapie (ggf. HF-Senkung (Bindung an aktive, repetitiv erregte Na+-Kanäle!), z.B. Metoprolol 1 mg rep. i.v.)

Leitlinie:

https://www.awmf.org/uploads/txszleitlinien/001-044lS1Praevention-Therapie-systemischen-Lokalanaesthetika-Intoxikation-LAST_2020-01.pdf

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