WSR030-Antibiotika & Resistenzen: Geschichte, gesellschaftliche Bedeutung und Antiinfektiva-Forschung - Interview mit Dr. Florian Kloß

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4y ago 2:59:20

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Bernd und André sind in Jena zu Gast am Hans-Knöll-Institut (HKI), Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie bei Dr. Florian Kloß, der die Transferabteilung Antiinfektiva leitet.

Florian führt ein in die Welt der Infektionskrankheiten und in die Forschung an Wirkstoffen gegen Infektionen- die Antiinfektiva. Dabei werden die Anfänge des Penizillins, die Wirkungsweise von Antibiotika und die Antibiotika-Resistenzbildung besprochen, aber auch die Suche nach neuen Antibiotika, seine Forschungsprojekte dazu und mit welchen Schwierigkeiten ein/e Wissenschaftler*in auf diesem Gebiet zu tun hat. Es wird auch ein Einblick gewährt in den Ablauf einer präklinischen und klinischen Phase für einen Wirkstoff aus diesem Bereich und darüber gesprochen, wie Antibiotika bisher wahrgenommen wurden und wie man sie in Zukunft sehen sollte.

Bernd wurde auf der Jahrestagung der Leibniz-Gemeinschaft auf Florian aufmerksam. Im Rahmen der Jahrestagung trifft sich auch der Leibniz-Forschungsverbund Wirkstoff und Biotechnologie, in dem sowohl Bernd als auch Florian mitwirken.

(Im Podcast gibt es Kapitelmarken, die den Zwischenüberschriften hier im Text entsprechen, so dass es einfacher ist, bestimmte Teile erneut zu hören. Nicht jede Kapitelmarke hat eine Zwischenüberschrift, manchmal fassen wir mehrere Kapitelmarken unter einer Überschrift zusammen.)

Was ist ein Antiinfektivum?

Antiinfektivum (oder Mehrzahl Antiinfektiva) ist ein Überbegriff für Mittel gegen Infektionskrankheiten. Dazu gehören Antibiotika (wirksam gegen Bakterien), antivirale Mittel (gegen Viren) und Mittel, die gegen Parasiten/Würmer wirken (Würmer: Antihelminthika).

Antibiotika bei Virusinfektionen (z. B. grippaler Infekt)

Die meisten Erkältungserkrankungen werden zunächst durch einen Virus ausgelöst und werden dann oft zusätzlich von einer bakteriellen Infektion begleitet, erklärt Florian. Das heißt, dass ein Antibiotikum, das nur gegen Bakterien wirkt, gar nicht die Ursache bekämpfen kann. Bei einer Erkältungserkrankung ist immer Geduld gefragt.

Unterschied zwischen antiviralen Mitteln und Antibiotika

Ein Virus ist kein Lebewesen. Jeder Virus benötigt eine Wirtszelle, in die er seine Erbinformation injiziert, und sie damit dazu bringt, weitere Viren zu produzieren. Ein Wirkstoff gegen einen Virus muss entweder die massenhafte Produktion von Viren in einer Zelle oder die Viruskapsel selbst erkennen. Das heißt, es gibt nicht sonderlich viele Angriffspunkte für ein antivirales Mittel, das immer sehr spezifisch gegen den Virus sein muss, den es bekämpfen soll.

Bakterien sind Einzeller, also lebende Organismen, sie unterscheiden sich jedoch stark von den Zellen, die den menschlichen Körper aufbauen. Da in jedem Bakterium spezifische biochemische Prozesse ablaufen, kann man diese direkt angreifen. Beispielsweise sind die Peniziline eine Wirkstoffgruppe, die die Stabilisierung der Zellwände der Bakterien verhindert, so dass die Bakterien sich nicht weiter vermehren können und absterben. Aber es gibt noch viele andere Ansatzpunkte in einem Bakterium, an dem ein Antibiotikum angreifen kann, so dass ein Antibiotikum nicht zwangsläufig immer nur gegen ein spezifisches Bakterium wirkt, sondern gegen eine Vielzahl.

Da die Wirkmechanismen grundverschieden sind, wirkt ein Antibiotikum nicht gegen einen Virus und ein antivirales Mittel nicht gegen ein Bakterium.

Entdeckung der Antibiotika und die Stadt Jena

Florian erzählt zunächst von der Entdeckung des Penizillins. Links dazu:

- Alexander Flemming: Penicillin, Ärzteblatt
- Penizillin, Geschichte, Wikipedia-Artikel

Penizillin wurde 1928 von Alexander Flemming entdeckt – das hat noch nichts mit Jena zu tun. In den letzten Jahren des zweiten Weltkriegs und in der Nachkriegszeit benötigte man große Mengen des Penizillins und mit der Produktion dieser großen Mengen war Hans Knöll in Jena befasst, nach ihm ist auch das Institut benannt, an dem Bernd und André mit Florian sprechen.

- Geschichte des HKI, HKI-Homepage
- Fritte (Filter), Wikipedia-Artikel

Penizillin ist ein Naturstoff – Suche nach neuen Antibiotika bis in die 1960er Jahre

Da Penizillin in einem Schimmelpilz entdeckt wurde, war dies der Ausgangspunkt für die Suche nach weiteren Inhaltsstoffen, die in der Natur vorkommen. Dadurch wurden weitere Antibiotika gefunden. Der generelle Prozess der Suche nach neuen Wirkstoffen aus der Natur wird in Episode WSR003 vom Naturstoff zum Wirkstoff beschrieben.

Bis in die 1960er Jahre wurde so nach neuen Antibiotika gesucht und man wurde fündig. Tatsächlich war man damals der Überzeugung, dass sieben bis acht Antibiotika ausreichen, um bakterielle Infektionskrankheiten ein für alle Mal zur besiegen.

Mechanistische Betrachtung der Antibiotika-Wirkung und Antibiotikaresistenz

Den Wirkmechanismus eines Antibiotikum aufzuklären ist eine große Herausforderung. Lange war unklar, wie genau Penizillin wirkt und auch bei später entdeckten Antibiotika war die Aufklärung des Wirkmechanismus langwierig.

Florian sagt, dass er des öfteren von Patient*innen hört, dass sie oder er „resistent“ gegen ein bestimmtes Antibiotikum geworden sind. Das ist eine Fehleinschätzung, denn ein Antibiotikum wirkt gegen Bakterien, also kann höchstens ein krankheitserregendes Bakterium resistent geworden sein, nicht der Mensch an sich. Das heißt aber auch, dass es keine Rolle spielt wie oft ein bestimmter Mensch ein Antibiotikum genommen hat – die persönliche Historie von Antibiotika Einnahmen spielt für eine Antibiotikaresistenz keine Rolle.

Je mehr Antibiotika eingesetzt werden, um so öfter treten Antibiotika-Resistenzen auf, denn die Bakterien werden dadurch trainiert – die Ausbildung von Antibiotikaresistenzen ist also eher ein gesamtgesellschaftliches Problem und nicht ausgelöst durch einzelne Menschen.

- Grundwissen Antibiotikaresistenz, Robert-Koch-Institut
- Häufig gestellte Fragen zur Antibiotikaresistenz, Robert-Koch-Institut

Geschichte der Antibiotikaresistenz-Forschung

Bereits dem Entdecker des Penizillin, Alexander Flemming, war klar, dass es zu einer Antibiotikaresistenz kommen kann. Dies konnte er sogar im Labor bei den ersten Experimenten mit Penizillin um 1928 nachstellen.

Das Problem der Antibiotikaresistenz von Bakterien wurde allerdings erst Anfang der 1980er Jahre wirklich klar, als einige Staphylokokken gegen das Antibiotikum Methicillin resistent wurden. Kurz nach dieser Entdeckung wurden immer mehr Resistenzen gegen verschiedene Bakterien gefunden. Nicht nur bei den sog. grampositiven Bakterien, sondern auch bei den gramnegativen Bakterien. Letztere haben eine zusätzliche Außenhülle, was dafür sorgt, dass diese Bakterien gar nicht mit allen Antibiotika behandelt werden können.

Wie sieht die Lage aktuell bzgl. Antiobiotikaresistenzen aus?

Florian ordnet ein, wie die Situation zur Zeit mit Antiobiotikeresistenzen aussieht: Es erkranken nicht wenige Menschen an Bakterien, die eine Antibiotikaresistenz aufweisen. Nur ganz selten ist es bereits vorgekommen, dass ein Bakterium eine Resistenz gegen alle Antibiotika gezeigt hat. Glücklicherweise handelte es sich dabei immer im Bakterien, die sich relativ schlecht ausbreiten, also die eine geringe Ansteckung aufweisen. Florian sagt aber auch, dass man auf die Situation vorbereitet sein muss, in der ein Bakterium eine Resistenz gegen alle Antibiotika aufweist und auch eine hohe Ansteckungsrate besitzt.

So gut wie alle eingesetzten Antibiotika stammen aus den “goldenen Jahren” der Antibiotikaforschung, wie es Florian nennt, aus den 1940er, 1950er und 1960er Jahren. Zwar wurden davon viele Wirkstoffe noch durch kleine Modifikationen verbessert, aber die meisten stammen aus dieser Zeit.

MRSA

Florian erwähnt MRSA (Methicillin Resistenter Staphylokokkus Aureus), bei dessen Nennung sich André an seine Zivildienstzeit im Rettungsdienst erinnert fühlt. Oft wird die Abkürzung am Anfang fälschlicherweise als “multi-resistent” gelesen. MRSA stellt allerdings nicht eine große Gefahr dar, denn in den frühen 2000er Jahren wurden zwei neue Antibiotika auf den Markt gebracht, mit denen MRSA, die zu den grampositiven Bakterien zählen, gut behandelt werden können. Eines dieser Mittel ist Daptomycin, das es nur als Injektionsmedikament gibt und so gut wie nur in der Intensivmedizin verabreicht wird, so dass kaum ein Bakterium auf dieses Antibiotikum trainiert werden kann.

Tatsächlich machen sich Wissenschaftler*innen vor allem Sorgen um gramnegative Bakterien, denn gegen die wurde seit mehr als 20 Jahren kein neues Antibiotikum entdeckt, sondern lediglich die bereits bestehenden durch sogenannte Wirkverstärker verbessert.

Ansätze zur Suche nach neuen Antibiotika

Die Pharmaindustrie hat in den letzten Jahren versucht, ein Schema zu entwickeln, um mögliche Naturstoffe oder Verbindungen zu finden, die antibiotisch wirken – was aber leider nicht gelungen ist. Dabei war dieser Ansatz durchaus erfolgversprechend, da dieses Vorgehen bei der Suche nach neuen Wirkstoffen gegen Krebs extrem erfolgreich gewesen ist. Florian berichtet hier noch weitere Details vom Vorgehen und stellt auch heraus, dass besonders in den 1990er Jahren unterschätzt wurde, dass ein gefundener Wirkstoffkandidat auch die Fähigkeit besitzen muss, in das Bakterium eindringen zu können. Gerade bei gramnegativen Bakterien, die mit der verstärkten Außenhülle, stellt dies das größte Problem dar.

Die Suche nach neuen Antibiotika in der Anfangszeit gestaltete sich ganz anders: Man hat viele Pilze und auch Bakterien kultiviert und deren Stoffwechselprodukte auf ihre antibiotische Wirkung hin getestet. Dieser Ansatz ist weniger schematisch, aber er adressiert automatisch die Problematik, wie der Wirkstoff vom Bakterium, das abgetötet werden soll, aufgenommen wird: Eine Wirkung stellt man bei diesem Test immer nur dann fest, wenn sowohl eine antibiotische Wirkung als auch die Eindringfähigkeit vom Wirkstoff in das Bakterium gegeben sind.

Die Häufigkeit der Anwendung von Antibiotika ist ein Problem

Antibiotika besitzen einen gravierenden Unterschied im Vergleich zu allen anderen Medikamenten: Bei Antibiotika ist es wichtig, wie oft sie weltweit verabreicht werden und generell gilt: je weniger umso besser. Bei keinem anderen Medikament ist das in diesem Ausmaß so, wie bei den Antibiotika, und das stellt auch ein Problem für die Entdeckung neuer Wirkstoffe dar. Denn wenn ein Pharmaunternehmen ein neues Antibiotikum entwickeln würde, dann hätte es ja ein finanzielles Interesse dieses Medikament möglichst häufig zu verkaufen. Dies steht im Widerspruch zu einem sparsamen Einsatz von Antibiotika, um Resistenzen möglichst gering zu halten.

Florian bezeichnet Antibiotika als einen Sicherheitsmechanismus unseres Gesundheitssystems, denn unter Umständen sind diese Mittel die letzte “Waffe”, um einen Menschen noch zu retten.

Was sind Breit-Spektrum-Antibiotika?

Dabei handelt es sich um ein Antibiotikum, das sehr effizient sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien wirkt. Und diese Mittel werden in ihrer Anzahl immer weniger, da immer mehr Bakterien auch gegen diese Antibiotikaresistenzen entwickeln. Diese Breit-Spektrum-Antibiotika möchte man immer nur dann einsetzen, wenn ein Leben bedroht ist und keine Zeit für eine genau Untersuchung der krankheitsauslösenden Bakterienart bleibt. Denn ein Antibiotikum, das so gut wie alle Bakterien angreift, wird auch beispielsweise die Bakterien angreifen, die für die Verdauung im menschlichen Körper wichtig sind, und quasi den Darm “chemisch reinigen”, wie Bernd sich im Gespräch ausdrückte.

Antibiotika-Forschung an Instituten und Unis

Die meisten Pharmafirmen haben sich aus der Forschung an neuen Antibiotika zurück gezogen, beispielsweise auch Jenapahrm, die durch die Herstellung von Penizillin überhaupt erst groß geworden ist. Es gibt noch vereinzelt Firmen, die in dem Bereich Forschung betreiben, meistens kleinere Firmen, die auf eine einzelne, spezialisierte Technologie setzen. Neben den Gründen, die Florian schon vorher angesprochen hat, ist auch der sehr niedrige Verkaufspreis von Antibiotika dafür als Grund zu nennen. Aber auch Wissenschaftler*innen an Instituten wie dem HKI oder an Unis arbeiten in manchen Bereichen an der Suche nach neuen Antibiotika.

Florian ordnet ein, welche Investitionen für die Entwicklung und Zulassung eines neuen Antibiotikums nötig sind und nennt Zahlen von 500 Million bis 1 Milliarde US-Dollar für ein Mittel. Diese Kosten müssen dann vom entwickelnden Unternehmen innerhalb von 10 Jahren wieder als Gewinne durch Verkauf rein geholt werden, denn nur so lange darf eine Pharmafirma allein Hersteller und Vertreiber eines Medikaments bleiben. Und daher ist auch klar, dass man die Logiken, die für andere Medikamente gelten, nicht auf Antibiotika übertragen sollte. Es werden seit einigen Jahren andere Anreizsysteme für die Forschung und Entwicklung an Antibiotika diskutiert, und Florian bringt Beispiele für diese Überlegungen. Zusammenfassend kann man aber sagen: Die Entwicklung von Antibiotika ist eigentlich eine gesamtgesellschaftliche Aufgabe, vergleichbar mit dem Unterhalt einer Feuerwehr – der Unterhalt nützt jedem, wenn es Ernst wird und bezahlt wird die Feuerwehr ausdrücklich nicht nach Einsatzanzahl.

Was macht die Transfergruppe Antiinfektiva?

Bernd und André wollen von Florian wissen, was die Transfergruppe Antiinfektiva am HKI genau macht. Das kann man wie folgt zusammenfassen: Wenn Wissenschaftler*innen aus anderen Gruppen einen Wirkstoff entdecken, der evtl geeignet wäre für ein Medikament, dann kommt die Transfergruppe ins Spiel und lotet aus, was getan und getestet werden muss, um eine klinische Studie vorzubereiten und ggf. durchzuführen. Ab hier sind die Shownotes etwas kürzer gehalten. Hier ist der Link zu den Tätigkeitsfeldern der Transfergruppe:

- Tätigkeitsfelder der Transfergruppe

Was ist eine Leitstruktur? Was ist eine Substanzklasse?

Die Begriffe Leitstruktur und Substanzklasse wurden bereits in früheren Episoden besprochen. Die Folge WSR001 Was sind Wirkstoffe? ist ein guter Startpunkt.

Start der präklinischen Phase

Zur Wirkstoffentwicklung hat Bernd bereits in Episode WSR008 Die Statistik der HIV-Selbsttests und Wirkstoff Screening einen Überblick gegeben, von seiner Arbeit beim Screening bis hin in die präklinische und klinische Phase. Florian erzählt dies detaillierter für die Transfergruppe. Hier eine kleine Linkliste zu einigen Stichworten:

- in der präklinischen Phase geht es vor allem darum, Prozesse besser zu verstehen und Substanzen zu identifizieren, die vielleicht irgendwann einmal Wirkstoff werden.
- Die klinische Phase der Arzneimittelforschung ist in vier Phasen unterteilt, wobei die ersten drei Phasen die verschiedenen Schritte bis zur Zulassung eines Medikaments umfassen und die vierte Phase nach der Zulassung des Medikaments statt findet. Jedes zugelassene und auf dem Markt befindliche Medikament ist quasi in der vierten Phase.
- Wirkstoffklasse, Wikipedia-Artikel
- Assay, Wikipedia-Artikel
- Ligand, Wikipedia-Artikel
- Brute-Force-Methode, Wikipedia-Artikel
- Synthese, Wikipedia-Artikel
- Modellorganismen, Wikipedia-Artikel

Das BTZ-Projekt: ein Wirkstoff gegen Tuberkulose

Florian ist zur Zeit stark in das BTZ-Projekt involviert. Dieses Projekt beschäftigt sich mit der rationalen Entwicklung neuer Wirkstoffgenerationen gegen Mycobacterium tuberculosis, den Erreger der Tuberkulose. Zusätzlich werden im Rahmen der Arbeiten bisher unbekannte Wirkstoffabbauwege auf molekularer Ebene studiert, um die Wirksamkeit und Wechselwirkungen in der klinischen Entwicklung befindlicher Antituberkulosewirkstoffe besser verstehen und vorhersagen zu können. Links zu den verschiedenen Unterprojekten:

Die verschiedenen Phasen in der Klinik

Florian erklärt auch die verschiedenen Abschnitte der klinische Phase, sogar noch detaillierter als es im bereit gestellten Link bei der Wikipedia steht. Die verschiedenen Phasen werden teilweise noch weiter geteilt.

Die gesellschaftliche und globale Bedeutung der Antibiotika-Forschung

Florian fasst hier noch einmal zusammen, warum Antibiotika so ein besonderer Fall sind – für die Gesellschaft im allgemeinen; welche Maßnahmen ergriffen werden sollten und wie es gelingen kann, dass Antibiotika eher als „Feuerwehr“ gesehen werden.

Bis zum Jahr 2050 wird erwartet, dass die Zahl der Infektionskrankheiten sich um den Faktor 10 erhöht. Diese Prognose ist mit den Auswirkungen des Klimawandels durchaus vergleichbar und ein ebenso ernstzunehmendes Problem.

Start von InfectControl 2020

- Neue Antiinfektionsstrategien, Homepage InfectControl 2020

Lieblingsmolekül von Florian

Florian sagt, wenn er ein Grundlagenforscher wäre, dann hätte er sicher ein Lieblingsmolekül. Aber da er im Bereich Transfer arbeitet, darf er ja eigentlich gar kein Lieblingsmolekül haben, denn bei ihm müssen alle Moleküle am Anfang die gleichen Startvoraussetzungen haben.

Wenn er ein Lieblingsmolekül nennen muss, dann würde er sagen, dass es wohl ein unkompliziertes wäre. Eines, das wenig Ecken und Kanten hat, sich einfach herstellen lässt und einem wenig Kopfschmerzen bereitet und vielleicht auch ein bisschen toxisch, damit es in der präklinischen Phase nicht all zu viele Kosten verursacht.

Wir bedanken uns ganz herzlich bei Dr. Florian Kloß für seine Zeit und die Erklärungen, Ausführungen und Einschätzungen zum Thema.

Wir freuen uns immer über Feedback: per Mail unter info@wirkstoffradio.de, in den Kommentaren unter den einzelnen Episoden, über Twitter @wirkstoffradio oder auch als Bewertung bei iTunes oder panoptikum.social.

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Kapitel

1. Begrüßung (00:00:00)

2. Was ist ein Antiinfektivum? (00:01:44)

3. Antibiotika bei Virusinfektionen (z. B. grippaler Infekt) (00:02:43)

4. Unterschied zwischen antiviralen Mitteln und Antibiotika (00:05:12)

5. Vorteil der Antibiotika (00:10:06)

6. Entdeckung der Antibiotika und die Stadt Jena (00:12:07)

7. Penizillin ist ein Naturstoff - Suche nach neuen Antibiotika bis in die 1960er (00:19:01)

8. Mechanistische Betrachtung der Antibiotika Wirkung und Antibiotika-Resistenz (00:21:17)

9. Weitergabe von Resistenzen zwischen Bakterien (00:28:34)

10. Geschichte der Antiobiotika-Resistenz-Forschung (00:32:23)

11. Was sind Staphylokokken und was heisst grampositiv? (00:33:34)

12. Wie sieht die Lage aktuell bzgl. Antiobiotikaresistenzen aus? (00:36:34)

13. MRSA (00:40:18)

14. Ansätze zur Suche nach neuen Antibiotika (00:44:37)

15. Die Häufigkeit der Anwendung von Antibiotika ist ein Problem (00:53:10)

16. Was sind Breit-Spektrum-Antibiotika? (01:00:43)

17. Antibiotika-Forschung an Insituten und Unis (01:03:26)

18. Was macht die Transfergruppe Antiinfektiva? (01:12:16)

19. Beispiele für die ersten Schritte der Transfergruppe (01:19:32)

20. Wie viel hat die Transfergruppe zu tun und wie viele Projekte werden gestartet? (01:25:43)

21. Was ist eine Leitstruktur? Was ist eine Substanzklasse? (01:28:47)

22. Start der präklinischen Phase (01:31:30)

23. Wie viele präklinische Projekte gibt es? (01:36:07)

24. Das BTZ-Projekt: ein Wirkstoff gegen Tuberkulose (01:39:38)

25. Mechanismus des Wirkstoffkandidaten BTZ-043 (01:49:42)

26. Präklinische Phase des Wirkstoffkandidaten BTZ-043 (01:55:15)

27. Start der klinischen Phase für BTZ-043 und der Aufwand dafür (02:04:35)

28. Die verschiedenen Phasen in der Klinik (02:07:08)

29. Unterscheidung Phasen Ia/Ib und II (02:13:21)

30. Was kommt nach Phase IIa? (02:15:18)

31. Phase III und IV (02:21:56)

32. Finanzierung von klinischen Studien und gesellschaftliche Verantwortung (02:24:10)

33. Die Rahmenbedingungen und das Glück beim BTZ-Projekt (02:26:55)

34. Gibt es vergleichbare Projekte? (02:28:40)

35. Die gesellschaftliche und globale Bedeutung der Antibiotika-Forschung (02:30:50)

36. Aufgaben und Vorgaben der World Health Organisation (WHO) (02:37:56)

37. Was getan werden sollte: Antibiotika und Resistenzen (02:39:26)

38. Was hat Florian studiert und wie ist er Gruppenleiter am HKI geworden? (02:47:14)

39. Start von InfectControl 2020 (02:52:07)

40. Lieblingsmolekül von Florian (02:55:16)

41. Verabschiedung und Bitte um Feedback (02:57:39)

80 Episoden

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